一个有关基础理论的快速系统的综述，以及对能够提高过程分析和控制技术的简介。

作者：Rakesh Patel博士 印度Ganpat大学药学院药剂学&制药工程系的助理教授

片剂是今时今日最常见的药物剂型，因此，自然而言，制粒，也就是使主要的粉末粒子粘附和形成颗粒的过程，就成为药品生产环节中最重要的操作单元。每年关于制粒过程的理解都会变得很复杂。这篇文章综述了目前最常用的制粒方法以及可能的机制，包括能够改进控制的影响因素。

粒子结合机制

固定膜中的粘附和凝聚力。如果粉末中存在着充分的液体就会形成一种薄的固定层膜。粒子间接触区域的作用力就会增加。粒子间的结合力也会增加，因为范德华引力与粒径成正比，与粒子间距离的平方成反比。

流动液膜中的界面张力。在湿法制粒过程中，液体被加入到粉末中混合，在粒子间和粒子周围就会形成薄膜。在低湿度的气连通状态，粒子由于液/气界面的表面张力和液桥的虹吸压力就会结合在一起。

当粒子间的所有的空气都被置换出来的时候，就会达到毛细管状，粒子由于虹吸作用和液/气界面张力会紧密结合在一起。索带状是一种介于钟摆状和毛细状间的一个阶段。从钟摆状到毛细状，湿粒子的抗张强度会增加3倍。尽管如此，这种湿桥是固体桥形成不可或缺的条件，固体桥由液体中的粘合剂或者是溶解在制粒液中的材料形成。

固体桥能够以下面两种方式形成 ：强化粘合剂，当制粒溶剂中包括粘合剂的时候，会形成液体桥。在干燥时，粘合剂会强化或析晶并形成固体架桥结合粒子；溶解物质的析晶。湿法制粒过程中，用于聚集粉末的溶剂可能会部分溶解其中一种粉末中的成分。当颗粒干燥的时候，这种材料就可能发生析晶，溶解物质在其中起着强化粘合剂的作用。

固体颗粒间的引力

在存在由粘合剂形成的液桥和固体桥的时候，有两种作用力存在于粒子间，静电作用力和范德华引力。范德华引力比静电引力大四个数量级，并增加干法制粒产生的粒子强度。

颗粒形成的机制

成核。由于液桥的作用，粒子相互接触粘附形成小的颗粒。许多的粒子随之会参与进来，形成钟摆状。进一步的搅拌使得钟摆状形成毛细管状。这些实体可以作为颗粒进一步生长的晶核。

转化。晶核可以以两种方式生长: 单粒子可以借助钟摆架桥加入到晶核中，或者，两个或以上的晶核可以合并在一起。合并的晶核可以借助于搅拌作用重新成型。这个阶段典型的特征就是存在大量粒径范围很宽的粒子。

球生长。如果继续搅拌，颗粒将继续聚结，生成一个不稳定的、过度聚集的系统。这取决于加入的液体量以及用于制粒材料的性质。

有四种可能的球生长机制，如下图所示：

图1：球生长的机制

◆结聚。两个或更多的颗粒形成一个更大的颗粒。

◆破碎。颗粒破碎成为碎片，这些碎片粘附到其他的颗粒中，形成一层覆盖于残余颗粒上的薄膜。

◆层化。当第二批粉末加入到颗粒上时，粉末将粘附于颗粒上，在表面上形成一层薄膜并增加颗粒的粒径。

◆磨损迁移。粒床的搅拌导致颗粒上材料的磨损。这些磨损的材料可以粘附到其他的颗粒上。

制粒方法

干法制粒。干法制粒需要两种设备，一种是把干粉压制成饼或薄片的机器，另一种是将这些中间体粉碎成颗粒的机器。干法制粒可以用于湿法制粒后可压性较差的药物或者对湿度敏感的药物。

湿法制粒。这个方法中，湿的软材过筛挤出得到待干燥的湿颗粒。连续的过筛操作可以将结团的颗粒破碎。对水敏感的药物可以使用有机溶剂处理，也可以使用干法制粒技术代替，或者进行快速干燥。对于许多药物活性成分而言，直接压片并不是最好的方法。湿法制粒仍然是一种优选的方案。即使这种活性药物成分对于水解比较敏感，利用现代的制药设备（例如流化床）也可以消除湿法制粒中的所有问题。

影响制粒方法的因素

液体用量。对于高剪切机而言，介于获得颗粒生长的液体用量和产生过湿物料的液体用量的范围很窄。由于湿团块的集中和颗粒的稠化，高剪切机通常比低剪切机需要更少的液体用量。此外，叶轮的转速通常也会影响液体用量。这是由于粘合剂中的溶剂（通常为水）蒸发造成的。特别对于高剪切机而言，强的搅拌速度会导致温度的升高和由于蒸发造成的溶剂损失。

原材料性质的影响

下述性质会影响颗粒的形成和生长：粘合剂和固体表面的接触角；粒子在粘合剂液体中的溶解度 ；固体的平均粒径和粒径分布；粒子形状和表面形态；固体的包装性质。

如果要使液体分布均一、颗粒生长可控，原材料必须有很好的润湿性。原材料粒子的尺径越小，粘合剂需要的用量就越多。

粘合剂性质

粘合剂浓度。粘合剂会形成一个内在的骨架 ；因此，随粘合剂浓度的增加，颗粒的强度和片剂的强度也随之增长。粘合剂的机械性质决定粘合剂的强度和粘合剂骨架的形变。

处方中药物和其他辅料的性质。湿法制粒通过粘合剂、所形成的透镜桥膜的表面张力和液体的粘度来控制粉末的润湿性。

粘合剂分布。 粘合剂的分布会影响粘合剂生成强脆碎度颗粒的能力。所使用的分布方法会影响粘合剂的效率。

终点判断

终点可以通过平均粒径和粒径分布来判断。

传统方法：

a) 能量消耗。混合器电机的能耗在终点判定和产品放大中应用广泛。因为测量方法很经济，不需要混合器做过度的修正，与颗粒的生长关联紧密。颗粒的孔隙度与能耗也有很大关系。标准化的制粒操作（能量时间曲线）能够精确的判定终点，并与颗粒的性质紧密相关。

b) 叶轮转矩。直接转矩测量需要在叶轮轴或者电机和叶轮轴间的耦合处安装应变计。因为轴一直在旋转，所以使用一种称为滑动环的装置将信号转化为捕获系统的稳定数据。

c）转矩流变仪。转矩流变仪可以用于维持设备叶片转动的转矩的离线测量以及评价颗粒的流变学性质。它曾经广泛的应用于终点判断。所获得的转矩值被定义为“湿物料浓度测量”。

d) 反应转矩。当叶轮轴转动的时候，电机试图以相反的方向转动，但实际上没有，这是因为它被固定拴住。电机底座的张力可以通过反应力矩传感器测量。

e)其他的可能性。当聚集变得很快的时候，能耗和叶轮转矩对于材料变化的敏感度会大大降低，从而无法充分的反映过程的变化。一些调查员认为其他的测量指标，例如叶轮叶片上的转矩或者作用力可能适合检测这类的事件。例如，有人采用神经网络的方法来描述和预测湿颗粒的行为或者通过快速图像处理系统来控制终点。Betz, Burgin 和Leuenberger描述了这样一种技术，他们除了测量能耗外，还测量了粒子的抗张强度从而来得到理想的终点判定结果。此外，还可以使用正电子发射粒子追踪系统来研究粉末的流动模式。

新兴技术：

a) 声学。自从本世纪初，压电声发射传感器就被应用于终点判定。这种技术非常有前景，因为它具有非损伤性、灵敏度高以及价格相对便宜的特点。使用声学传感器获得的颗粒签名进程可以用于监测粒子的粒径、流动性和可压性。

b) 近红外(NIR)。过去几期已经描述过使用近红外折射湿度传感器来判定湿颗粒的终点。使用这种技术有一些技术上的局限性，因为传感器只能用于测量粉末表面水分的含量。

c) 原位颗粒系统表征分析技术。原位颗粒系统表征分析技术（FBRM）是一种利用激光光束聚焦于探针蓝宝石窗口来进行粒径测量的技术。光束以6 m/s的速率做圆形运动。当光束与经过窗口表面的粒子的边缘相交叉的时候，光学搜集器就会记录下一个反向散射信号。信号间隔的时间乘以光束的速率就代表一个粒子的边缘两点间距弦长。弦长分布(CLD)可以被重新换算以表示粒径分布的数值或者体积重量分布。在许多情况下，弦长分布测量足以监测与粒径、粒子形状、流体的浓度和流变学有关的过程参数的动力学变化。

湿法制粒中过程引起的转变

药物的理化性质包括溶解度和溶出速率都受到结晶程度、溶剂效应和晶型的影响。与湿法制粒有关的问题包括。

水合物的形成。例如，茶碱的溶解度非常低，只有(在 25℃只有8 mg/mL)，以无水合物或者单晶形式存在。在药品制造过程中，稳定的无水合物经历一系列的转变。从稳定的去水合物到水合物再到不稳定的去水合物。使用这种不稳定的去水合物制备的片剂溶解速率较以稳定的去水合物制备的片剂慢很多。这种差别是由于在溶解过程中不稳定的去水合物转变成为单晶形式。因此，进程引起的相变会显著的影响茶碱片的溶出行为。要在线监测这种晶型的转变，拉曼光谱是最常用的。

多晶型转变。例如，甘氨酸有三种晶型: α、 β 和 γ 。在这几种晶型之间，γ是最稳定的晶型而α是最不稳定的晶型。当使用微晶纤维素制粒的时候，甘氨酸由最稳定的γ晶型转变为α晶型。使用NIR来监测起始物料的混合。拉曼光谱、NIR和X线衍射等技术都被用于监测进程中的多晶型变化。

本文摘自：《医药商情》